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(서울=NSP통신) 강은태 기자 = 60여 년간 단 한 번의 검찰 조사도 받은바 없었던 코오롱의 이웅열 전 회장이 무릎 연골 치료제(진통제) 인보사케이주 논란에 휩싸이며 검찰로부터 출국금지 당했다.

코오롱의 시련은 무릎 연골 치료에 약효가 유효한 TGF-β1 유전자(효소)를 무릎 세포로 침투 시키고 방사능 처리 과정을 거처 결국 사멸하는 일명 배달 역할의 촉매제 GP-293(신장유래세포)용액이 위험할 수 있다는 국내 언론의 이의 제기에 인허가 신청 당시 현재와 같은 검사 방법이 없었다는 점을 간과한 식약처가 성급히 인보사케이주의 허가를 취소하며 촉발됐다.

하지만 앞으로 인보사케이주에 대한 미국 식품의약국(FDA Food and Drug Administration)의 3상 실험이 재개될 경우 식약처를 비롯한 국내 언론들의 일부 추측성 보도가 한낱 해프닝(happening)으로 끝날 가능성도 배제할 수 없는 상태여서 NSP통신은 그 동안 인보사케이주를 둘러싼 잘못된 보도내용을 바로잡기 위해 ‘[코오롱생명과학⓶]인보사케이주의 ‘안전성’논란·이웅렬 전 회장 검찰 조사 촉발’ 두 번째 기사를 내 보낸다.〈편집자주〉

지난 6월 5일 발표한 식약처의 인보사케이주 투여환자 안전관리 대책 발표 내용 (식약러)

◆무릎 연골 진통제 인보사케이주의 탄생 배경

인보사케이주(이하 인보사)의 개발사인 티슈진(현재 코오롱 티슈진)은 1999년 미국에서 미국 법인으로 설립된 회사로 설립자인 이관희(의사)씨와 그를 중심으로 한 연구진들이 2003년 경 인보사 개발에 성공하며 유전자 치료제의 새로운 장을 열었다는 평을 들어왔다,

티슈진은 2011년까지 이관희 씨가 대표이사로 활동하면서 그 가족 회사처럼 운영됐으나 2011년 경 최대주주인 코오롱 측의 문제 제기로 이관희 씨가 대표 이사직을 사임하면서 본격적으로 코오롱 그룹 소속 회사로 운영됐다.

그리고 2014년 이관희 씨가 이사직을 사퇴한 후 이관희 씨와 코오롱 사이에 이견이 생겼고, 이 여파로 코오롱 티슈진 내부 문제가 국내로 제때 전파되지 않았던 것으로 전해진다.

또 코오롱생명과학(102940)은 2000년 경 티슈진이 개발한 인보사의 아시아 판권을 인수하면서 설립된 회사로 현재 인보사의 국내를 비롯한 아시아 판매허가를 보유하고 있는 회사로 이 회사는 바이오 신약의 개발 및 판매 외에 케미컬 분야에서도 최첨단 사업을 벌이고 있다.

최근 인보사 사태가 문제되는 과정에서 티슈진이 미국회사인 관계로 인해 많은 언론들이 코오롱 생명과학이 인보사를 개발한 것으로 오해를 하고 있고 이로 인해 코오롱 생명과학은 도덕적 해이를 보이는 회사라는 오명을 쓰고 있는 것도 사실이다.

◆인골관절염 유전자 치료제(진통제) 인보사케이주는.

골관절염 유전자 치료제(진통제)인 인보사는 2개의 주사제로 구성돼 있고 이를 1액과 2액으로 나누는데 최근 2액을 구성하는 세포의 정체성으로 인해 논란에 휩싸였다.

2개의 주사액 가운데 1액은 순수 연골세포로 2003년경 한국 여아로부터 기증받은 연골세포를 증식해 세포은행에 냉장 보관하며 치료가 필요할 경우 필요한 양의 세포를 추출해 사용하는 방식이다,

따라서 인보사 1액은 환자의 인체에 투입된 후 2액에서 발현된 TGF-β1 유전자와 결합해 TGF 단백질로 변화함으로 진통과 연골재생의 효과를 거두는 약품이다.

특히 인보사 2액은 외부에서 투입된 1액의 연골 세포를 단백질로 형질 변경시키는 역할을 하는 TGF-β1 유전자를 적절하게 발현시켜 환자의 관절 환부에 전달하는 역할이며 2액 역시 2003년경 제조된 것으로 1액과 같은 방법으로 제조된 세포를 증식해 냉장 보관하면서 필요할 경우 필요한 양의 세포를 추출해 주사제를 만들게 된다.

◆인보사 2액의 성분은 바꿔치기 됐나

이 점에 대해 코오롱 측의 설명은 단호하다. 회사 측은 1액과 2액 모두 2003년 미국회사인 티슈진에서 세포 치료제로 제조된 후 증식 과정을 거쳐 세포은행에 냉장 보관하면서 필요한 양을 추출해 사용하기 때문에 성분을 바꿔치기 한다는 것 자체가 매우 부적절한 표현이라는 주장이다.

일반적인 약품의 경우에는 매번 새로운 약제를 배합해 약품을 제조하지만 인보사는 하나의 치료 세포제를 만들고 이를 증식해 약제로 사용하기 때문에 성분의 바꿔치기가 원천적으로 불가능하다.

즉 인보사는 식약처의 품목 허가를 취득한 이후 단 한 번도 인보사 2액의 성분을 바꿔치기 하거나 원천적으로 바꿔치기 할 수 없는 구조었기 때문에 인보사 2액을 바꿔치기 했다는 일부 언론의 주장은 팩트 체크를 하지 않은 보도 기자의 완벽한 실수라는 것.

◆인보사케이주는 정말 암을 유발하는가?

우선 인보사는 2005년부터 한국과 미국에서 수많은 사람들을 상대로 임상시험이 실시 됐고 그 과정을 관리 감독한 식약처와 미국 FDA에서 안정성을 인정했다.

지난 2005년부터 약 14년 간 이상 임상시험 과정에서 아무런 부작용이나 문제점이 발생되지 않아 한국과 미국 두 나라 정부가 인정하는 임상시험(한국=1상, 2상, 3상 시험 통과, 미국=1상, 2상 통과)이 성공적으로 종료됐고 미국의 3상 임상시험도 진행이 승인 됐었다가 현재 임시 중단이 된 상태이기 때문에 안정성에 문제가 없다는 것은 양국 어느 정부도 이의를 제기하지 않고 있다.

따라서 인보사 2액의 안정성은 해당 구성 세포가 사멸돼 인체에서 배출되기 때문에 그 안정성이 보장될 수 있으며 이 사멸 과정을 확실하게 하기 위해 냉동 상태의 2액 구성세포에 적정한 양의 방사선 조사를 하고 전수 조사를 하기 때문에 해당 세포가 일정기간 이상 생존하지 못한다.

특히 식약처는 올해 4월 11일부터 5월 29일까지 44일간 세포 사멸시험을 실시해 세포가 완전 사멸하는 점을 확인했고 ‘안정성에 우려가 없다’는 입장도 발표했으나 이후 언론에서 안정성 문제가 지속적으로 논의 되자 슬그머니 해당 약품의 허가 시기가 얼마 지나지 않는다는(2년) 이유로 ‘지금까지는 안정성에 문제없다’는 논리와는 맞지 않게 책임 전가식 입장 표명을 진행했다.

신장 유래세포인 HEK-293 세포는 위험해 인체에 사용하지 못하도록 가이드에 기재돼 있고 미국이나 유럽에서는 인체 사용을 금하고 있다는 주장을 일부 언론이 보도한 점에 대해 코오롱 생명과학의 주장은 “미국 식약처(FDA)는 이 가이드가 임상시험을 통해 안정성을 확인한 후 사용하라는 취지로 암을 유발하는 문제는 없다”고 강조했다.

특히 미국에서 활동 중인 의사 및 교수들이 발표한 논문에는 HEK-293 세포를 이용해 TGF-β1을 발현하고 이를 통해 연골을 치료 하는 기법은 훌륭한 치료 기법으로 평하고 있다는 자료를 제공하고 있다.

◆냉동상태의 2액 구성세포에 방사선 조사 후에도 세포는 사멸하지 않은가.

인보사를 둘러싼 법정 공방 과정에서 식약처를 대리하는 변호인은 인보사에 사용된 방사선량 이상의 방사선을 조사한 이후 사멸되지 않는 세포가 있었다는 주장을 했다가 곧 철회한 사실이 있다.

하지만 공정보도에 힘써야 할 일부 언론들은 인보사 논란과 관련된 중요한 팩트인 식약처 주장 철회 사실을 보도하지 않았고 인보사에 사용된 방사선량 이상의 방사선을 조사한 이후 사멸되지 않는 세포가 있었다는 주장만을 되풀이 인용하며 식약처 주장 철회 일부 비보도 카르텔을 형성해가며 스스로 언론의 사명을 포기했다.

현재 이에 대해 코오롱 측은 “해당 주장은 과학적 입증이 없이 다른 기관으로부터 들었다는 정도의 주장인데 다가 곧바로 철회 됐기 때문에 이를 근거로 사멸이 되지 않다는 주장은 억지에 불과하다”는 입장이다.

이어 “인보사 제품은 모든 세포를 전수 조사한 후 주사액으로 사용하기 때문에 방사선 조사 후에도 사멸되지 않는 세포가 있다는 주장은 사실상 허위다”고 강조 했다.

◆신장유래세포(GP2-293)를 TGF-β1 유전자 발현에 사용한 이유는

초기 인보사 약품에 대한 연구가 진행되던 2000년대 초반 티슈진 연구진은 당시 학계에 알려진 바에 따라 신장 유래세포 GP2-293 세포은행으로부터 구매한 후 이를 이용해 TGF-β1 유전자 발현 기반을 조성했다.

그리고 GP2-293 세포는 1액과는 다른 요소이기 때문에 신장 유래세포가 TGF-β1 유전자 발현의 기반을 마련한 다음에는 세포에 침투하면서 TGF-β1 유전자가 완전하게 발현하는 전달 체를 만들어 신장 유래세포를 완전히 제거하고 연골 세포를 투입했다.

그리고 그 당시 검사 방법으로는 완전히 제거된 줄 알았던 신장 유래세포가 완전히 제거되지 못한 채 남아 있던 신장 유래세포로 인해 2액의 성분이 신장 유래세포와 유사한 세포로 변형 됐다.

즉 신장 유래세포는 2액을 제조할 당시의 바이오 과학으로서는 가장 효과적인 TGF-β1 유전자 발현의 기반이었기 때문에 과정 일부에서 사용했던 것인데 의도치 않게 해당 세포가 남아 2액의 성분이 다른 세포로 변형 된 것이라는 것이 코오롱 측의 설명이다.

결국 GP2-293 세포 기반에서 발현한 TGF-β1 유전자(효소)를 세포 내 침투시키고 자신은 사멸하는 일명 배달부 촉매제 GP2-293세포가 방사선 조사로 1~2주 안에 사멸하고 44일 이후 완전히 몸 밖으로 배출돼 약효에 부정적 영향을 미치거나 암을 유발할 수는 없다는 사실은 인허가 당시부터 현재까지 변하거니 바뀐 적이 없다.

그러나 당초 남아있지 않은 것으로 확인돼 연골 유래세포라고 칭했던 것이 본의 아니게 신장 유래 세포가 검출 돼 신장 유래세포를 연골 유래세포로 속였다는 누명이 덧 씌워진 것이 현재까지 누구나 인정하는 팩트다.

◆식약처는 왜 인보사 약품허가 취소했나.

식약처에서 문제를 삼은 것은 허가 신청서에 기재된 인보사 2액의 성분에 신장 유래세포가 남아있었는데 연골유래세포라고 명칭을 규정한 것은 잘 못됐다는 지적과 함께 인보사의 약효 즉 유효성에는 이상이 없다고 발표했다.

즉 인보사 약효는 이상이 없으나 인보사를 소개하는 2액의 명칭을 연골유래세포가 아니라 신장유래세포라고 칭해야 하는 데 이 같은 절차를 지키지 않았기 때문에 약효의 유호성에는 문제가 없으나 허가는 취소 한다는 것.

하지만 인허가권을 쥐고 있는 절대‘갑’인 식약처를 상대로 한 코오롱 측의 변명은 고작 “일부 기재가 사실과 다른 것은 맞지만 그 동안 약효의 유효성과 안정성을 장기 추적과정에서 객관적으로 검증을 받았으므로 일부 기재가 사실과 다르다는 이유로 허가까지 취소하는 것은 과도한 조치”라고 하소연 했다.

여기엔 약 60여 년 간 검찰의 조사 한번 받아보지 못했던 코오롱의 착한 기업 이미지를 엿볼 수 있다. 바이오 과학계에서는 늘 상으로 상존하는 약효에 영향을 주지 않은 작은 실수에 큰 짐을 짊어지려하는 양심적인 착한 기업 문화가 식약처로 하여금 인보사 인허가 당시 철저히 검증하지 못한 책임을 소액의 검사비용 탓으로 돌리며 작은 실수를 크게 부풀리고 책임을 떠넘기는 전형적인 공무원의 자세를 허용해 현재의 인보사 사태를 키웠다는 후문이다.

만약 코오롱 측이 미국 FDA는 아무런 반응 없이 당연하게 받아들이고 있고 약의 효능이 연골치료제로 개발 중이어서 신장 유래세포에서 유래했건 다른 장기에서 유래했건 약효가 입증된 인보사에 대해 연골유래세포라 명칭을 신장유래세포라고 바로 잡으면 된다고 강하게 어필했다면 그래도 식약처가 품목 허가 취소라는 초강수를 뒀을지는 알 수 없는 일이다.

◆약품 제조사가 그 성분을 실제와 다르게 알았다는 점 가능한가

미국에서 설립된 티슈진이 2003년 경 2액을 제조하면서 그 구성 요소를 다른 세포로 잘못 분석했다는 것은 일반적으로 이해하기 어렵다는 주장도 있다.

이 점에 대한 코오롱 측은 2액은 제조과정에서 TGF-β1 유전자를 생성하기 위해 신장유래세포(HEK-293)를 이용해 바이러스를 증식한 다음 연골세포를 투입하고 증식이 잘 된 세포를 골라내는 과정을 거쳤기 때문에 2액 제조에 신장유래세포가 세포된 것은 사실이라고 하면서 이 점은 초기부터 외부에 공개했다.

이후 연구진은 해당 세포의 정체성을 확인하기 위해 당시로서는 해당 연구에 가장 효율적 분석기법인 Gag-Pol 기법을 사용해 분석했다.

이 기법은 해당 세포가 정확히 어떤 세포인지를 판단하기는 어려웠고 당시 생성된 2액의 세포에 나타난 수치와 제조과정 등을 감안해 연골유래세포로 판단했다.

학자들에 의하면 유전학적 계통검사(STR기법)을 사용하는 것이 가장 예민한 분석기법이지만 이 기법은 최근에서야 연구에 활용될 수 있는 기법이고 현재도 관련 데이터가 많지 않아 사용이 제한돼 있다.

그리고 코오롱생명과학은 2016년에도 식약처의 권고에 따라 1액과 2액을 분석했을 때 이 당시에도 국내에 STR기법과 그 데이터가 알려지지 않아 인간 세포인지와 성별 정도를 확인할 수 있는 RAPD기법을 사용했다.

따라서 인보사 2액 논란은 분석 기법이 발달하면서 기존의 분석 오류가 밝혀진 것이지 일부러 허위의 분석을 한 것은 아니라는 입장을 일관성 있게 견지하고 있다.

◆제약회사가 성분을 착오하는 것이 가능한가.

코오롱 측은 일반 약품의 경우에는 매번 새로운 약제를 사용해 제조하기 때문에 해당 약재의 성분을 착오하기 어려운 것이 사실이라고 인정했다.

그러나 인간의 신체 일부를 서로 배합해 제조한 약품에서 성분을 정확하게 분석하는 것은 바이오 과학이 일정 정도 발달해야 그 정확성이 담보 될 수 있다는 점을 감안해야 한다는 것이 바이오 과학계에 종사하는 학자들의 설명이라고 주장했다.

한편 현재 미국의 식품의약국(FDA)은 인보사 논란과 관련해 3상 임상 실험 취소 등 극단적인 조치를 취하지 않고 코오롱 측에 해당 사태의 진상을 설명하라고 요구하며 큰 문제가 없다면 3상 임상시험을 재개할 수 있다는 입장을 보이고 있어 한국의 식약처와는 상당히 대조됐다.

또 미국의 여러 학자들이 인보사의 2액이 신장유래세포라고 하더라도 임상시험에서 그 안정성과 유효성이 입증되고 있어 문제가 없다는 논문을 발표하고 있다는 점에서 임상시험에 참여했던 한국의 의사들과 학자들이 침묵하고 있는 점과도 상당히 대조된다.

특히 국내 언론들은 식약처가 코오롱이 속였다는 말의 팩트 체크 없이 출처를 밝히지 않으며 영국이나 중국에서의 동물 실험에 독성이 검출 됐다는 미확인 보도를 재 생산하기에 무척 바쁘다.

NSP통신 강은태 기자 keepwatch@nspna.com
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